核心提示：哪里有绿色，哪里就有生命。在人们意识到环保与可持续发展的重要性，追求“绿色发展”已成为势不可挡新潮流的当下，如何运用绿色技术解决制药行业的环保问题，成为我国制药企业迫切需要解决的难题。绿色化学12条原则绿色化学也被称为环境友好化学或可持续化学，目前广为接受的定义是由化学家PaulAnastas和JohnC.Warner共同提出的，将能减少或避免应用和产生有害物质的化学产品与工艺设计称为绿色化学。上述两位科学家还开创性地提出了绿色化学12
核心提示:绿色技术破解制药环保难题-技术,合成,化学,催化,催化剂,工艺,青霉素,光化学,机电,化学反应,生产,硅烷,药物,烯烃,环保,生物,氨基,戊烷,原则,连续哪里有绿色，哪里就有生命。在人们意识到环保与可持续发展的重要性，追求“绿色发展”已成为势不可挡新潮流的当下，如何运用绿色技术解决制药行业的环保问题，成为我国制药企业迫切需要解决的难题。
绿色化学12条原则
绿色化学也被称为环境友好化学或可持续化学，目前广为接受的定义是由化学家Paul Anastas和John C. Warner共同提出的，将能减少或避免应用和产生有害物质的化学产品与工艺设计称为绿色化学。上述两位科学家还开创性地提出了绿色化学12条原则，即防止环境污染、提高原子经济性、尽量减少化学合成中的有毒原料和有毒产物、设计安全的化学品、使用安全的溶剂和助剂、提高能源经济性、原料的再利用、较少官能团的引入、新型催化剂的开发、产物的易降解性、以降低环境污染为宗旨的现场实际分析和防止生产事故的安全生产工艺。绿色化学12条原则为评判一个合成路线、一个生产过程和一个化合物是不是“绿色的”提供了依据与标准。
符合绿色化学12条原则的经典案例是2005年的诺贝尔化学奖。来自法国和美国的三位科学家发现了一种烯烃复分解（olefin metathesis）的催化反应过程，即两个烯烃在催化剂作用下能生成两个新的烯烃，这一发现被视为一种新颖、有效形成碳碳双键骨架的新方法。该反应由于更有效、简单易行且对环境更有利，而成为化工行业，尤其是制药行业与材料工业中的常用方法。
现代绿色制药技术
绿色化学在制药领域大有可为。通过应用以环保为目的、降低“三废”（废水、废气、废渣）生成物排放的先进手段，能大幅提高制药行业现代化水平，同时实现环境可持续发展。
催化技术 催化是自然界中普遍存在的重要现象，应用催化剂能改变化学反应的速率。数据显示，大约90%的化工产品都是借助催化过程生产的。近年来，除传统催化剂外，生物催化剂愈发受到制药企业的关注，或将成为替代过渡金属催化剂的首选。比如葛兰素史克和默克公司都在利用生物催化技术大规模生产公斤级的药物制剂，并将该技术应用于从药物发现到临床试验阶段乃至最终产品上市的整个药物开发过程中。利用酶技术还能快速合成传统有机化学不易制造的复杂药物分子，从而为药物发现早期阶段提供更多候选药物。
连续反应技术 连续反应技术经过几年的发展，已从小众的学术应用研究转化为公认的工业技术，其优点是安全、高效、高质且成本较低。连续反应技术可根据具体反应过程和目标灵活调整，既能适应小试规模下的反应，也可以满足大规模的工业化生产。据Green Chemistry的一篇报道，近50家欧洲药企选择使用连续反应技术，主要原因就是该技术具有安全性高、环境友好和产品优质的优势。
有机电合成与光化学合成技术 通过电化学方法合成有机物称为有机电合成，其在有机物化工生产中得到广泛应用。实际上，有机电合成技术已经经历了170余年的漫长历史，因此被称为“古老的方法、崭新的技术”。有机电合成的本质是基于电解来合成有机化合物，反应通过电极上的电子得失来完成，具有能源清洁、绿色环保的特点。与之有异曲同工之妙的是有机光化学合成技术，其基本原理是反应物分子吸收光能后由基态跃迁到激发态，成为活化分子，然后引发化学反应。有机光化学合成技术是合成化学领域最为活跃和蓬勃发展的技术之一，具有洁净、节能、反应类型多样等优点。
此外，现代绿色制药技术还包括以下几种：能控制化学反应、提升制药精准性的磁化学技术；能提升化学反应速率及效率，提高药品产量的微波技术；超临界流体技术（SCF）能够替代具有较高毒性的有机溶剂，起到介质的作用，因此也有较高的应用价值。
制药行业应用场景
在制药工业中，半合成氨苄青霉素和阿莫西林的生产，就可以应用绿色新酶反应。
在传统合成工艺中，首先要将青霉素G中的活性氢被甲硅烷基置换保护，然后在-40℃下与五氯化磷反应形成氯亚胺酸酯，随后水解得到所需的半合成青霉素的重要原料6-APA。
但目前该合成反应已经在很大程度上被青霉素G酰基转移酶的新酶促反应所取代，后者能在略高于室温的水中发生反应，且不需要甲硅烷基保护基团。据统计，目前每年有大量的6-APA是通过更环保的酶促工艺制造的，这成为绿色化学在制药领域成功应用的代表性案例。
另一个催化反应案例是，默克公司在西他列汀的生产中，通过改进工艺形成的第三代生物催化转氨酶工艺。相比第二代技术，第三代工艺更符合安全、原子经济、防止废物产生和节省能源的绿色制造理念。该技术避免了有毒金属铑的使用，取消了高压、高温氢化的需求，并将其替换为在常温常压下运行的工艺，使生产过程更安全、能耗更低、成本更低。
值得一提的是，生物催化转氨酶往往是经过生物技术“进化”和改造后的工程酶，能定向合成满足纯度需求的产品，而过渡金属催化剂通常不具有这种高度定制性。据统计，目前全球制药公司研发管线中的25%~75%品种应用了生物催化技术。
罗氏在合成吡啶并咪唑类药物时同样考虑了绿色化学原则。其原始合成路线中涉及3-氨基戊烷-1,5-二醇，该氨基二醇中间体是高度水溶性的，难以从含水反应混合物中分离并且萃取，需要大量二氯甲烷。通过精简与改进工艺，罗氏以更容易获得且更廉价的化合物作为反应起始物，使用更易回收和再循环的单一溶剂，最后在非水条件下使用酸性树脂纯化3-氨基戊烷-1,5-二醇，产物最终的总收率为89％，API（原料药）纯度为99.5％。
绿色化学制药技术关系到经济效益、社会效益和环境效益，对生态可持续发展和提升人类生活质量具有重要意义。为此，全球制药企业应不断开拓创新，研发和采用更多绿色制药技术以造福社会。
（凯莱英医药集团供稿）
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