明品生活网:恒瑞医药:卡瑞利珠单抗聚焦联合用药走向国际_毛细血管-疗效-肿瘤-免疫

肿瘤免疫治疗是作用于免疫细胞，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的治疗方法，已成为继传统手术、放疗、化疗之后的第四种肿瘤治疗方式。

目前针对肿瘤免疫检查点治疗是肿瘤免疫治疗的热点，尤其是关于程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体PD-L1分子。PD-1/PD-L1抑制剂能阻断PD-1与PD-L1结合，激活免疫系统，特异性识别和杀伤肿瘤细胞。随着国内PD-1单抗获批上市，免疫治疗遍地开花，席卷国内癌症治疗领域。

国内制药龙头企业恒瑞医药研发的人源化抗PD1抗体卡瑞利珠单抗（研发代号SHR-1210）在临床研究方面布局丰富。从目前已公布的研究数据来看，SHR-1210治疗有效率与同类产品不相上下，而且在中国面临独特挑战的癌种肝癌和鼻咽癌中取得了突破性的治疗效果。

卡瑞利珠单抗研发历程

2014 年 12 月，恒瑞向国家食药监总局提交注射用 SHR-1210临床注册申请并获受理。2016年2月，注射用 SHR-1210获得国家食品药品监督管理总局同意进行临床试验，同年11月，获批进行II、III期临床试验。据悉，SHR-1210是通过杂交瘤方法，经过300多块96孔板初筛，3轮亚克隆，从1400多个克隆和100多个纯化抗体中筛选得到的人源化的抗人PD-1的单克隆抗体。多种筛选试验显示SHR-1210能够高亲和力，高特异性地与功能型人源PD-1相结合，并且能够在蛋白和细胞两个层面高效阻断PD-1与其配体PD-L1或PD-L2的结合。SHR-1210高效激活人免疫细胞的能力在多种形式的体外功能实验中得到确认。在人源PD1转基因小鼠肿瘤模型中，SHR-1210有效抑制结肠癌和黑色素瘤的生长，具有显著抑瘤率。晶体结构表征分析显示SHR-1210与人PD1的结合表位与同类产品有所区别，奠定了其具有自主知识产权的基础。SHR-1210的研发过程使用了成熟的抗体发现技术，严谨的筛选策略，稳健的体内外检测方法，使得SHR-1210具备了优秀治疗性抗体的性质。

2018年4月，国家食品药品监督管理总局药品审评中心发布《拟纳入优先审评程序药品注册申请的公示（第二十八批）》，注射用卡瑞利珠单抗因与现有治疗手段相比具有明显治疗优势，被纳入优先审评程序。

SHR-1210引发的所谓“血管瘤”，其实是与免疫相关的反应性毛细血管增生症（RCCEP）：轻度、可控、可逆

在SHR-1210临床研发过程中，外界比较关注“血管瘤”给患者带来的安全隐患，且在其他PD-1抗体药物中未出现。

中国淋巴瘤联盟主席、北京大学附属肿瘤医院的朱军教授表示，SHR-1210单抗用于治疗复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤。在临床试验过程当中，常常发现在用药的3-4周时，在患者颜面部、上肢、胸部等部位皮肤上，会出现小的毛细血管的增生。“有60%-70%左右的患者，会出现不同程度的皮肤毛细血管增生症；主要发生在体表皮肤上，没有见到发生在内脏粘膜的。大概3 -6个月，毛细血管增生症会自己逐渐变小、变浅，直至消失。”在总体上，SHR-1210单抗的疗效确切，不良反应轻，不影响继续用药。 国家卫健委肝癌专家组组长，解放军东部战区总医院全军肿瘤中心主任秦叔逵教授指出：所谓“毛细血管瘤“的正确表述应该是免疫相关的”反应性毛细血管增生症“（RCCEP），其特点为与免疫药效相关的、仅在皮肤发生的、可控的且可自行恢复。“SHR-1210单抗单药使用时，RCCEP发生率较高，达到60%-70%，但是都是1/2级，没有出现3/4级的；特别要强调的是：RCCEP主要发生在表皮，偶尔见于鼻黏膜、牙龈和眼睑外皮肤，无一例发生在支气管粘膜、和胃肠粘膜。曾经对47例用药的病人做过胃肠内窥镜检查，没有发现胃肠粘膜RCCEP。而继续用药，RCCEP会自行减轻或者消除，并且RCCEP的发生与抗肿瘤客观疗效具有密切的相关性，即有RCCEP的病人的往往疗效比较好，因此，有可能成为与疗效相关的生物标记。 中国临床肿瘤学会免疫专家委员会候任主任委员，广州中山大学附属肿瘤医院张力教授指出：RCCEP与"皮肤血管瘤"有着本质上的区别。RCCEP可能的发生机制与其它免疫检查点抑制剂引起的相关皮肤不良反应相似，均表现为皮肤局部的性状改变。众所周知，皮肤不良反应是免疫治疗中常见的不良反应。RCCEP的出现有可能成为客观疗效的"晴雨表"，因为卡瑞利珠单抗的疗效与RCCEP的发生成正相关。临床上出现RCCEP，可能是独特的皮肤免疫过度激活造成的，也可能与卡瑞利珠单抗和其他同类药物相比，与PD-1靶点的结合表位不同相关。他认为，“RCCEP不会对用药产生影响，对于患者主要的问题是可能影响美观，在用药一段时间后，开始自发性逐渐皱缩，可自行脱落，并不留下明显瘢痕，更没有任何转化为皮肤癌的风险。”

江苏省肿瘤医院院长冯继锋教授认为，“应用SHR-1210单抗，反应性毛细血管增生症虽然比较常见，但是对于病人的生活质量并没有太大影响，没有严重后果。相较于中国已经上市的，或在研的PD-1单抗，在复发/难治经典霍奇金淋巴瘤研究数据方面，卡瑞利珠单抗的表现具有高度竞争力。"

恒瑞公司非常关注RCCEP现象，已经进行了许多研究。现有的研究结果已经证明SHR-1210并无VEGFR的激动活性，且SHR-1210仅在皮肤内激活皮肤特异的免疫系统，因此出现与疗效相关的RCCEP；相关研究结果将在学术期刊上发表。至于临床安全可控性与安全管理也已与国内多位知名临床、免疫、病理等领域的专家达成了一致意见，中国临床肿瘤学会药物安全管理专家委员会即将发布专家共识。 检索国内外文献发现，免疫检查点抑制剂如CTLA-4抗体和PD-1/PD-L1抗体因导致机体免疫系统激活而造成的免疫相关不良反应已经大量报道，包括免疫相关的皮肤不良反应，如皮疹，瘙痒，银屑病和Stevens Johnson综合症等，其中也有毛细血管增生症的报道，但是造成这些不良反应的机理尚不清楚。这意味着毛细血管增生症并非SHR-1210所独有。

恒瑞卡瑞利珠单抗聚焦联合用药 走向国际

当今，肿瘤免疫治疗已进入精确、联合、多样化的时代。免疫治疗如何与现有的常规治疗手段（化疗、放疗、手术）相结合，免疫与分子靶向药物相结合，不同的免疫治疗药物相结合，从而达到1+1≥2的效果，已经成为关注的焦点。国内外学者和多家制药企业，都在积极探索PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗的方案，希望能够取得更好的治疗效果。恒瑞医药也在利用自身产品和管线丰富的优势，开展了多项SHR-1210联合化疗以及SHR-1210联合抗血管生成靶向新药阿帕替尼的临床研究，取得了显著的进展。

由于我国原发性肝癌的发病率居全球第一，且与欧美人群的肝癌存在着高度异质性，需要国人自己的研究数据来证明疗效和指导治疗。秦叔逵和任正刚教授牵头的SHR-1210用于二线及二线以上治疗晚期肝细胞癌(HCC)患者的全国多中心II期研究结果，已在2018年10月欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO)上作为“最新突破性进展专场”公布，ORR达13.8%，6个月总生存(OS)率为74.7%，足以媲美国际上同类PD-1单抗，且安全性优良。这也是全球规模最大的PD-1单抗用于二线及二线以上治疗HCC的研究，并入选第7届CSCO-CMT“中国临床肿瘤学年度进展评选”最具代表性研究。

SHR-1210治疗鼻咽癌的两项I期研究，分别探索了卡瑞利珠单抗作为复发或转移性鼻咽癌患者二线治疗，以及联合化疗一线治疗的疗效和安全性。卡瑞利珠单抗二线治疗鼻咽癌，ORR达到34%；而联合化疗方案一线治疗鼻咽癌，ORR可达91%，疾病控制率达100%，疗效极佳。该研究成果已经发表在《柳叶刀肿瘤》杂志上，是世界首次报道 PD-1 单抗与化疗联合作为鼻咽癌一线治疗的研究。这也是国产免疫治疗药物的临床研究率先刊登于国际顶级肿瘤学杂志上，充分表明我国自主研发的 PD-1 单抗已经得到国际认可。

2019年2月，中国临床肿瘤学会肺癌专家委员会主任委员、上海同济大学医学院附属上海市肺科医院周彩存教授团队，在美国癌症研究协会（AACR）旗下期刊Cancer Immunology Research发表了动物模型最新研究成果，阐明了SHR-1210联合阿帕替尼用于非小细胞肺癌治疗协同增效的原理。研究结果显示，采用低于标准治疗剂量的阿帕替尼治疗，可在一定时间后诱导瘤内异常血管正常化，改善缺氧，并重塑肿瘤免疫抑制性的微环境，使之倾向于免疫支持的表型，因此，提供试验依据，支持两药联用。 周彩存教授团队发表于2018 ASCO会议上的另外一项SHR-1210联合阿帕替尼治疗肺癌临床研究，结果显示（N=27），二线及二线后患者的ORR达41.2%，疾病控制率达94.1%。以临床数据进一步说明了SHR-1210联合阿帕替尼具有协同增效的效果。

2018年底，美国FDA和中国NMPA已经批准”SHR-1210联合阿帕替尼用于晚期肝癌一线治疗的全球多中心III期研究”，挑战国际标准治疗方案，有望推动民族创新真正走向国际市场。

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