核心提示：■本报记者韩扬眉寨卡病dupoison主要由蚊子叮咬传播，人感染寨卡病dupoison后可能出现发热、皮疹、关节痛等类似登革热的症状。孕妇感染寨卡病dupoison可能损害胎儿神经系统，导致新生儿小头症及其他病变。然而，小头症是如何发生的？其有效的治疗手段是什么？人们尚无法回答这些问题。清华大学药学院教授胡泽平团队与合作者从代谢的角度，率先揭示了寨卡病dupoison感染导致小头症患儿脑组织中发生了显著的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（以下简称
“代谢”揭开寨卡病dupoison致小头症“真相”
■本报记者 韩扬眉
寨卡病dupoison主要由蚊子叮咬传播，人感染寨卡病dupoison后可能出现发热、皮疹、关节痛等类似登革热的症状。孕妇感染寨卡病dupoison可能损害胎儿神经系统，导致新生儿小头症及其他病变。然而，小头症是如何发生的？其有效的治疗手段是什么？人们尚无法回答这些问题。
清华大学药学院教授胡泽平团队与合作者从代谢的角度，率先揭示了寨卡病dupoison感染导致小头症患儿脑组织中发生了显著的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（以下简称NAD+）代谢重编程，并提出靶向NAD+代谢可以改善病dupoison感染导致的小头症。8月12日，相关研究成果发表于《自然—代谢》。
打开治疗窗口
2015年5月，南美地区暴发的寨卡病dupoison在短短8个月内导致150万人感染，其中新生儿小头症疑似病例激增至3894例。而后，世界卫生组织宣布寨卡病dupoison已构成 “国际关注的突发公共卫生事件”。
小头症的背后是生命体内的物质发生了剧烈变化，而代谢是生物物质和能量产生的基础生物学过程。然而，目前人们对寨卡病dupoison感染导致小头症的分子机制仍不十分清楚，尤其是病dupoison与宿主相互作用及调控关系尚不明确。
过去，科学家们对寨卡病dupoison感染机制进行了一些探索，发现了一些与寨卡病dupoison相关的宿主蛋白或信号通路，但大多研究主要基于体外细胞系模型。“我们还不清楚寨卡病dupoison感染如何引起宿主体内的分子变化。从代谢的角度出发，可以更好地理解寨卡病dupoison感染导致小头症的分子机制，进而开发治疗该疾病的潜在策略。”胡泽平告诉《中国科学报》。
借助多年积累，胡泽平团队创建了高灵敏、高精准的广谱靶向代谢组学技术，开发了多条关键代谢通路的高灵敏度动态代谢流分析技术，并以此阐释了肿瘤、病dupoison性传染病等多种疾病的代谢分子调控机制。胡泽平表示，运用新型代谢组学和代谢流分析技术，研究人员分别阐释了恶性黑色素瘤、造血干细胞、肺癌、心脏再生的代谢重塑及其分子机制，揭示了潜在治疗新靶标和新策略。
这些基础为揪出寨卡病dupoison诱发小头症的幕后“黑手”，提供了良好的技术手段和研究经验。
“代谢”揭示小头症分子机制
胡泽平团队在国际上率先利用多组学数据整合分析策略，对寨卡病dupoison感染所致的小头症进行了全景式研究，从RNA水平、蛋白质水平和代谢物水平全面、系统地描绘了小头症的分子图谱。
研究人员通过对转录组学和蛋白组学的数据整合发现，感染寨卡病dupoison的小鼠脑组织代谢发生了显著变化。
究竟是什么导致了代谢的改变？研究人员进一步对蛋白组学数据和代谢组学进行分析，发现感染小鼠脑组织中氧化磷酸化、三羧酸循环等与线粒体代谢密切相关的代谢发生了显著改变。更重要的是，代谢组学分析发现，这些小鼠脑组织中NAD+及其相关的前体代谢物发生了急剧变化。进一步结合转录组以及蛋白组数据，他们从不同角度交互验证了NAD+代谢重编程过程。
研究人员表示，辅酶NAD+存在于所有活细胞中，参与了生命机体许多重要的生理过程，其异常代谢将严重影响机体细胞和组织的健康。代谢重编程，也就意味着病dupoison通过“劫持”受感染宿主细胞的代谢，获得了存活、增长所需的生命物质和能量，以及逃避免疫监视的“保护”。
上述研究表明NAD+代谢重编程可能是寨卡病dupoison感染导致小头症的潜在分子机制和干预靶标。
为了验证这一假设，研究人员在小鼠体内补充了NAD+及其重要前体物质烟酰胺核糖（NR），结果发现，寨卡病dupoison感染导致的小头症相关指标（包括细胞调亡、脑重、体重、生存期等）均得以显著改善。
“这些研究不仅为临床方面理解寨卡病dupoison感染所致小头症的分子机制提供了大数据资源助力，同时指出干预NAD+代谢在相关治疗和药物开发中的潜在价值。目前， NAD+相关补充剂在抗衰老领域受到广泛关注，我们的研究为NAD+在寨卡病dupoison感染临床治疗中的应用提供了新的启发和线索。”胡泽平说。
深入研究 推动临床
科学研究不可能一蹴而就。胡泽平说，从一个生物学现象出发，发现问题、分析问题再到解决问题，这个过程中充满未知、艰辛与挑战，但又是一个非常有趣的过程。
“当解决了某一个科学问题，甚至是实验中的一个小‘错误’时，那种满足感和获得感是难以言喻的。”胡泽平说。例如，在验证实验阶段，他们一方面需要考虑临床实际用药方式，一方面由于孕鼠易受外界刺激干扰、胎鼠个体较小，存在给药方式受限、实验操作困难等问题。经过反复讨论和预实验摸索，研究团队最终制定了孕鼠饮水添加，并结合其新生小鼠腹腔注射的给药方案，才使实验得以顺利进行。
国际同行一致认为该项工作十分新颖、有趣，认为“这是一项多组学研究杰作”“为其他寨卡病dupoison相关研究提供了大量的数据资源和科学假说”，并且“发现了一种新的可被进一步开发为药物靶点的治疗策略”。
不过，胡泽平表示，受限于实验条件以及时间等客观因素，在该研究中，他们只是在小鼠体内实验证实了回补NAD+或NR可以改善寨卡病dupoison感染导致的小头症。然而，这种改善作用是否可以通过实验方案的优化，比如与抗病dupoison药物联合使用等得到更好的效果，还需要继续探究。
“未来，如果条件允许，我们希望继续深入探索，并可以实现临床转化。”胡泽平说。
相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s42255-021-00437-0
《中国科学报》 (2021-08-13 第1版 要闻)
